Раскрыт способ защиты от внезапного рака
Fena Ochs Фото: University of Copenhagen
Молекулярные биологи Копенгагенского (Дания) и Оксфордского университетов (Великобритания) раскрыли, как клетка защищает ДНК от фатальных повреждений. Статья, описывающая ранее неизвестный механизм, опубликована в журнале Nature.
Ученые определили, каким образом белки 53BP1 и RIF1 обеспечивают целостность человеческого генома и защищают его от двойных разрывов цепи ДНК. Врожденные и приобретенные мутации в генах, кодирующих эти белки, вызывают катастрофические изменения в ядрах клеток и приводят к быстрому развитию серьезных заболеваний, в том числе рака.
Когда в клетке млекопитающих происходит разрыв ДНК-спирали, активируются репарационные механизмы, призванные ликвидировать повреждение. Однако при этом концы порванной ДНК могут подвергаться чрезмерному усечению, потому для их защиты клетка использует близлежащий хроматин (составляет основу хромосом), состоящий из нуклеиновых кислот и связанных с ними белков-гистонов. В отсутствие защиты хромосомы получают серьезные повреждения.
Известно, что белок 53BP1 накапливается вблизи двойных разрывов и активирует белок RIF1 и белковый комплекс shieldin–CST–POLα, чья роль в защите генома была впервые продемонстрирована в 2018 году. Теперь выяснилось, что восстановление происходит не точечно, а мобилизует крупные ДНК-структуры вокруг повреждения.
Ученые воспользовались микроскопией сверхвысокого разрешения, обнаружив, что 53BP1 и RIF1 вместе формируют автономные модули, стабилизирующие топологию ДНК вблизи разорванных концов. Этот процесс начинается с того, что 53BP1 локализуются рядом с участками ДНК, называемыми топологически ассоциированными доменами, или TAD. TAD — это относительно самостоятельная область в геноме, внутри которой различные участки ДНК взаимодействуют между собой чаще, чем с участками вне домена. RIF1 же накапливаются у границ между доменами.
В конце концов оба белка упорядочивают TAD таким образом, что вокруг повреждения ДНК формируются «строительные леса», обеспечивающие правильное восстановление разрыва. Если в гены, кодирующие 53BP1 и RIF1, внести мутации, то хроматин рядом с разрывом перестает быть компактным, репарационные белки перестают нормально распределяться, а концы ДНК неизбежно удаляются. Более того, это приводит к повреждениям других участков хромосомы и неправильной работе многих генов.
